Pathogenese (ontstaan en ontwikkeling) van sarcoïdose

Samengevat en vertaald vanuit UpToDate^®

INLEIDING

Sarcoïdose is een multi-systeem ziekte met ongekende oorzaak die gekenmerkt wordt door een opeenhoping van T-lymfocyten, mononucleaire fagocyten en niet-verkazende granuloma’s in de betrokken weefsels. In ongeveer 90% van de patiënten worden de longen aangedaan, en longziekten zorgen voor de meerderheid van de morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met de ziekte. Andere weefsels die frequent betrokken zijn, zijn huid, ogen en lymfeknopen.

PATHOLOGIE

Het eerste letsel binnen het pulmonaire (met betrekking tot de longen) systeem is een CD4+ T cel alveolitis (ontsteking van de longblaasjes), gevolgd door de ontwikkeling van niet-verkazende granuloma’s. De granuloma’s hebben een dicht opeengepakt centraal gedeelte bestaande uit macrofagen, epithelioide cellen en meerkernige reuze cellen omgeven door lymfocyten, monocyten, mast cellen en fibroblasten. In de longen kunnen granuloma’s aanleiding geven tot opstopping en verminderd functioneren van de longen.

Sarcoïde granuloma’s kunnen verdwijnen zonder nasleep of kunnen oorzaak zijn van de ontwikkeling van interstitiële fibrose. Er wordt aangenomen dat de aanwezigheid van granulomateuze ontsteking een gevolg is van een overdreven cellulaire immuunreactie op een of meerdere ongeïdentificeerde antigenen.

MOGELIJKE OORZAKEN

Ondanks vooruitgang in de kennis exacte prikkel is die het ziekteproces in gang zet. Een grote studie met meer dan 700 patiënten en bijna 30.000 verwanten werd afgerond en de data worden momenteel geanalyseerd. Tot op heden is er echter geen enkel oorzakelijk agens of genetische factor gevonden welke duidelijk betrokken is in de pathogenese van sarcoidose. Meerdere mogelijke verbanden werden onderzocht.

Blootstelling aan beroeps- en omgevingsfactoren: Een hypothese is dat sarcoïdose geassocieerd zou zijn met verschillende beroeps- en omgevingsfactoren. Maar alleen van beryllium en berrylium-zouten werd aangetoond dat het granuloma’s veroorzaakt die vergelijkbaar zijn met sarcoïdose. Ondanks vele inspanningen slagen studies er niet een externe factor(en) te identificeren die verantwoordelijk is (zijn) voor sarcoïdose.

Eén studie suggereerde een verband tussen blootstelling aan het stof vrijgekomen tijdens en na het instorten van het World Trade Center (WTC) en een verhoogde incidentie van sarcoïdose-achtige granulomateuze longziekten gedurende de 5 jaar volgend op de ramp. Er wordt melding gemaakt van 26 patiënten met pathologisch bewijs van sarcoïdose ontstaan na blootstelling aan WTC stof. Het aantal nieuwe gevallen per jaar werd geschat op 86/100.000 gedurende de eerste 5 jaar na het instorten van het WTC en 22/100.000 gedurende de daarop volgende 4 jaar. Ter vergelijking, in de 15 jaar voorafgaand aan de ramp werd dit geschat op 15/100.000. Achttien van de 26 patienten ontwikkelden bovendien symptomen gelijkend op die van astma.

Kveim-Siltzbach reagent: In 1961 rapporteerde Siltzbach dat ongeveer 70% van de patiënten met beginnende sarcoïdose granulomateuze ontstekingen ontwikkelden 4 tot 6 weken na injectie in de huid met het Kveim-Siltzbach reagent (bestaande uit homogenaten van menselijk sarcoide weefsel). Nochtans zijn meerdere studies van dit Kveim-Siltzbach reagent er niet in geslaagd om een verantwoordelijk antigen te identificeren.

Infectieuze agentia: Verschillende micro-organismen, meest genoemd zijn mycobacteria, werden reeds in verband gebracht met sarcoïdose. De overdracht van sarcoïdose waargenomen na cardiale en beenmergtransplantaties lijkt het bestaan van een infectieus agens te ondersteunen.

Een aantal studies toonden de aanwezigheid van M. tuberculosis aan in sarcoïdose weefsels, maar deze bevindingen werden niet bevestigd in andere studies die gebruik maakten van dezelfde technieken.

Eén opvallende studie toonde de groei aan van een bepaalde vorm van M. tuberculosis (de zogenaamde L-vorm) in bloed van 19/20 sarcoïdose patiënten maar in geen enkele van de 20 controles. Nochtans is nog steeds niet geweten of deze organismen van belang zijn voor het ontstaan van sarcoïdose. In een andere grote studie werd geen enkel verschil gevonden tussen het aantal mycobacteriële vormen in bloed van patiënten met en zonder sarcoïdose.

Eén bepaald mycobacterieel antigen, M. tuberculosis catalase-peroxidase (mKatG), werd teruggevonden in de meeste van de onderzochte sarcoïdose weefsels maar niet in de controle weefsels. Daarnaast werd een verhoogd aantal T cellen gevonden die reageerden op mKatG in perifeer bloed en broncho-alveolaire lavage (BAL) vocht van sarcoïdose patiënten. Bij sarcoïdose nemen de mKatG-reactieve T cellen vooral toe in de longen, wat wijst op een “gecompartimenteerde” respons en consistent is met het verwachte profiel van een pathogeen antigen.

In een Japanse studie werd Propionibacterium acnes gedetecteerd in 12/15 sarcoïdose patienten. Ook in 2/15 tuberculose patiënten en in 3/15 controles werden positieve maar zwakkere resultaten gevonden. Bij de 3 sarcoïdose patiënten zonder P. acnes werd een andere Propionibacterium gedetecteerd namelijk P. granulosum. Het zou kunnen dat P. acnes het immuunsysteem activeert kort voor de ontwikkeling van sarcoïdose, maar er is nog geen oorzakelijk verband gevonden.

In één studie werd DNA van humane herpes virus (HHV)-8 gedetecteerd in long biopten van 8/8 sarcoïdose patiënten t.o.v. in 3/56 controles. Deze bevindingen konden echter niet bevestigd worden in daarop volgende studies.

Major histocompatibility complex (MHC): Het feit dat sarcoïdose soms voorkomt bij meerdere leden binnen een familie wijst op een mogelijke genetische bijdrage. Een ambitieuze studie met 706 patiënten en meer dan 27.000 eerste- en tweedegraads verwanten bevestigde dat eerstegraads verwanten een significant verhoogd risico zouden hebben om ook sarcoïdose te ontwikkelen. Dit risico was groter voor verwanten van Kaukasische (blanke) patiënten dan bij die van Afro-Amerikaanse afkomst.

(Ter info: het MHC maakt deel uit van ons genetisch materiaal en speelt een belangrijke rol bij het herkennen van eigen en niet-eigen elementen in het lichaam)

De verschillende klinische uitingen van sarcoïdose werden geassocieerd met de antigenen van het MHC. Het patroon varieert afhankelijk van de etnische en raciale samenstelling van de bestudeerde populatie, en de associaties zijn relatief zwak.

Toch lijkt het erop dat de individuele genetische achtergrond verantwoordelijk kan zijn voor de klinische verscheidenheid van sarcoïdose.

Andere genen: Er werden nog enkele bijkomende genen geïdentificeerd die mogelijk geassocieerd zijn met een verhoogde vatbaarheid voor sarcoïdose, onder andere het butyrophilin-like 2 gen en annexin A11. In andere studies werd een associatie gezien tussen de aanwezigheid en/of ernst van sarcoïdose en angiotensine converterend enzyme (ACE is een enzyme dat belangrijk is bij de regulatie van de bloeddruk) in bepaalde patiënten.

Bij het bestuderen van longweefsel van gezonde controles en van patiënten met acute sarcoïdose werd d.m.v. gen expressie analyse over-expressie van 2 gen-netwerken vastgesteld bij sarcoïdose. Eén netwerk omvat genen geassocieerd met Th1 Type antigen responsen; het tweede netwerk omvat de proteasen MMP-12 en ADAMDEC1. Er wordt aangenomen dat deze proteasen betrokken zijn in het hervormen van de long hoewel hun juiste rol hierin niet gekend is.

T cel afwijkingen: De meeste lymfocyten in het sarcoïde granuloma zijn CD4+ T cellen. Nochtans is de buitenste rand van het granuloma opgebouwd uit zowel CD4+ als CD8+ T cellen.

Onderzoek van BAL vocht van sarcoïdose patiënten toont een grote toename van het aantal cellen. Uit celtellingen in BAL vocht blijkt een overmaat aan CD4+ T cellen in vergelijking tot perifeer bloed of longlymfocyten van gezonde controles. Deze CD4+ T cellen dragen merkers van eerder activatie en zijn in staat om spontaan IL-2 , interferon gamma en andere cytokines uit te scheiden die karakteristiek zijn voor een Th1 fenotype. Bijgevolg zouden CD4+ T cellen belangrijk kunnen zijn voor het op gang brengen en in stand houden van het ziekteproces.

In tegenstelling tot BAL vocht vertoont het perifeer bloed van patiënten met long sarcoïdose juist een daling van het aantal T cellen, een daling van het aantal CD4+ T cellen en een verlaagde CD4+/CD8+ T cel verhouding. Een studie vermelde dat een specifieke subset van CD4+ T cellen met immuno-regulatieve eigenschappen, gekend als CD1d-gerestricteerde natural killer cellen, aanzienlijk verminderd of zelfs afwezig is in zowel bloed als BAL vocht van sarcoïdose patiënten, ongeacht of de ziekte actief is of niet.

Wat ook voorkomt is een verminderde in vitro respons tegen T cell mitogenen (stoffen die celdeling stimuleren) en een hypergammaglobulinemie (verhoogde aanmaak van antilichamen) als gevolg van B cel hyperactiviteit.

T cel receptor: Als gevolg van het nauwe verband tussen CD4+ T cellen en de pathogenese van sarcoïdose hebben vele groepen het T cel receptor antigen (TCR) onderzocht. TCR bestaat uit een alfa (α) en een beta (ß) keten en is verantwoordelijk voor het herkennen van antigenen in de context van MHC-I of MHC-II. De enorme diversiteit van TCR ontstaat door herschikking van verschillende segmenten en de willekeurige toevoeging en/of verwijdering van nucleotiden (bouwstenen van het genetisch materiaal) waardoor een unieke combinatie ontstaat.

Studies van het TCR Vβ repertoire in patiënten met actieve sarcoïdose heeft een verschuiving aangetoond in bepaalde TCR Vß subsets. Bovendien komen verschillende van de Vß gen-segmenten voor bij verschillende individuen. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat HLA type II het voornaamste geëxpreseerde Vß zou selecteren. Een andere verklaring voor de verschillende Vß’s is dat verschillende epitopen of antigenen herkend worden daar waar de ziekte actief is.

Het werd aangetoond dat de geprefereerde expressie van specifieke Vß regio’s in BAL vocht oligoclonaal van aard is, wat conventionele antigene stimulatie suggereert. Dit staat tegenover een super-antigene stimulatie die zou resulteren in polyclonale expansie van één bepaald Vß segment. Al deze waarnemingen wijzen op de toename van geactiveerde ziekte-specifieke CD4+ T cellen op de plaats waar de ziekte actief is en dit als reactie op antigenen die niet gekend zijn.

Cytokines: Meerdere cytokines lijken belangrijk te zijn bij de vorming van granuloma’s en de daaropvolgende ontwikkeling tot fibrose. Bij het begin van alveolitis neemt het aantal geactiveerde macrofagen en CD4+ T cellen toe op de plaats waar de ziekte actief is, vermoedelijk als gevolg van antigene stimulatie. De productie van IL-1 door alveolaire macrofagen lijkt niet te zijn toegenomen bij sarcoïdose patiënten t.o.v. gezonde controles.

IL-2 wordt geproduceerd door geactiveerde CD4+ Th1 cellen en is belangrijk voor de toename van geactiveerde lymfocyten in de longen, ofwel doordat deze ter plaatse vermenigvuldigen ofwel door migratie vanuit het perifere bloed. Bovendien is IL-2 betrokken bij de differentiatie van B cellen met en bijgevolg voor ontwikkeling van hypergammaglubulinemie. In een vroeg stadium van de ziekte is ook IL-12 betrokken bij de vermenigvuldiging van geactiveerde T cellen.

In BAL vocht van actieve long sarcoïdose werden eveneens verhoogde hoeveelheden IL-6 en IL-8 waargenomen. In één studie waren de concentraties IL-6 en IL-8 gemeten in BAL vocht van sarcoïdose patiënten t.o.v. gezonde controles respectievelijk 10 keer hoger en 44 keer hoger. IL-6 wordt geproduceerd door macrofagen, fibroblasten en T en B cellen en is een teken van T en B cel proliferatie. IL-8 wordt uitgescheiden door macrofagen en zorgt voor een aantrekking van neutrofielen. Er bestaat een positieve correlatie tussen IL-6 en IL-8 concentraties in BAL vocht en een verhoogd aantal neutrofielen. Dit zou gerelateerd zijn aan een slechte prognose, wat betekent dat IL-6 en IL-8 belangrijk zouden kunnen zijn in het sturen van het ziekte proces.

IL-15 wordt geproduceerd door macrofagen en werkt samen met IL-2 om een cel-gestuurde immuunreactie te initiëren. IL-15 deelt verscheidene biologische functies met IL-2. Hoewel IL-15 en IL-2 structureel verschillend zijn gaat de werking van IL-15 via de IL-2 receptor en kan het de vermeerdering van CD4+ T cellen in sarcoïdose op gang brengen. Bovendien zijn IL-12 en IL-18 toegenomen in de longen bij sarcoïdose patiënten en deze cytokines zorgen samen voor de IFN-gamma productie door CD4+ Th1 cellen.

Vervolgens heeft een verschuiving plaats van een Th1 type naar een Th2 type respons en het vrijkomen van Th2 cytokines, waaronder IL-4, wat op zijn beurt de aantrekking van fibroblasten stimuleert en zorgt voor de evolutie tot fibrose. Cytokines zoals IL-16, IL-8 en IP10 zijn betrokken bij het aantrekken van neutrofielen, eosinofielen, macrofagen en T lymfocyten, en op die manier bij de ontwikkeling van granuloma’s.

ANDERE ASSOCIATIES

Van sarcoïdose wordt geassocieerd met een abnormale calcium regulatie in sommige patiënten. Er is ook een mogelijke associatie met Commom Variable Immunodeficiency (CVID). Dit is een aandoening waarbij geen of te weinig antilichamen worden aangemaakt (hypogammaglobulinemie).

Abnormale calcium huishouding: Geactiveerde long macrofagen bij sarcoidose produceren calcitriol, de actieve vorm van vitamine D. Het belang van calcitriol in de pathogenese van sarcoïdose is niet gekend, maar het is verantwoordelijk voor teveel calcium in de urine en teveel calcium in het bloed wat regelmatig voorkomt.

Commom Variable Immunodeficiency: Bij een studie in 1996 werd CVID vastgesteld in 8/80 sarcoïdose patiënten en melding gemaakt van nog 22 andere gevallen beschreven in de literatuur. Er moet rekening gehouden worden met de mogelijke aanwezigheid van deze ziekte bij sarcoïdose patiënten die terugkerende infecties hebben maar geen hypergammaglobulinemie hebben.

Het mechanisme achter dit verband is niet gekend, maar gebaseerd op bovenstaande discussies kunnen minstens 2 mogelijkheden voorgesteld worden:

-         CVID maakt de patiënt vatbaar voor een infectieus agens dat verantwoordelijk is voor sarcoïdose

-         Beide storingen zijn geassocieerd met een gelijkaardige T cel abnormaliteit

INFORMATIE VOOR PATIENTEN

Educatief materiaal (Engelstalig) over deze en andere onderwerpen is beschikbaar voor patiënten op website www.uptodate.com/patient

SAMENVATTING

Ondank de vooruitgang van onze kennis over de immuno-pathogenese van sarcoïdose blijft de oorzaak een mysterie. Sommige studies toonden een mechanisme aan dat consistent is met de gebruikelijk antigene stimulatie.

Een groots opgezette studie met meer dan 700 patiënten en bijna 30.000 verwanten kon geen enkele oorzakelijke of genetische factor identificeren die duidelijk betrokken is bij de pathogenese van sarcoïdose.